AB Science : achèvement de l'étape 3 de phase 1 évaluant la combinaison AB8939 / vénétoclax dans le traitement de la LMA réfractaire ou en rechute

AB Science a fait le point sur l'étude de phase 1 de la molécule AB8939 et l'achèvement de l'étape 3, évaluant la combinaison d'AB8939 + vénétoclax chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) associée à un profil génétique très défavorable. L'étape 3 a évalué la combinaison d'AB8939 et du vénétoclax administrée sur un cycle de 14 jours. Au total, six patients ont été traités à deux niveaux de dose d'AB8939 (16 mg/m2 et 21,3 mg/m2), chacun en association avec le vénétoclax.

"La combinaison a été bien tolérée, sans toxicité limitant la dose (DLT) ni toxicité hématologique observée à l'un ou l'autre niveau de dose, ce qui a permis de sélectionner la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D)", indique AB Science, ajoutant que "des signes préliminaires d'efficacité encourageants ont été observés". Sur les six patients traités, quatre ont obtenu une réponse objective (une rémission complète avec récupération hématologique incomplète et trois réponses partielles), correspondant à un taux de réponse globale (ORR) de 67%. Les deux patients restants ont présenté une maladie stable, aboutissant à un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 100%. Ces réponses ont été obtenues après un seul cycle de traitement (14 jours) chez des patients lourdement prétraités recevant un traitement de deuxième à quatrième ligne. Notamment, deux des patients répondeurs avaient précédemment progressé sous vénétoclax en association avec d'autres chimiothérapies.

Les patients traités présentent tous des profils cytogénétiques très difficiles à traiter, notamment un caryotype complexe, une mutation TP53, une mutation NRAS, une monosomie 5 et 7 et un réarrangement MECOM, qui sont généralement associés à un mauvais pronostic en raison de l'évolution agressive de la maladie et de la résistance au traitement, ajoute AB Science.

Il s'agit selon le groupe d'un taux de réponse élevé dans une population où les traitements de référence atteignent un ORR de 10 à 30% dans les LMA à risque défavorable, multitraitées. Cette diversité des patients répondeurs "semble corroborer le mécanisme d'action d'AB8939, qui est capable de déstabiliser les microtubules en contournant la multirésistance aux médicaments et également en ciblant les cellules souches cancéreuses sans éliminer les cellules souches non tumorales". Ces résultats confortent le positionnement d'AB8939 chez les patients présentant une génétique défavorable, des caryotypes complexes, des mutations TP53, NRAS et KRAS, une monosomie 5 et 7, et un réarrangement MECOM, qui représentent les besoins médicaux non satisfaits les plus importants.

Nicholas J. Short, MD, professeur agrégé et codirecteur de la Section of Developmental Therapeutics, Department of Leukemia du MD Anderson Cancer Center, a commenté : "Ces nouvelles données sont très encourageantes, en particulier compte tenu du profil de risque très défavorable de la leucémie. Ces premières données d'efficacité et de tolérance suggèrent qu'AB8939 peut être associé au vénétoclax et pourrait avoir une activité significative dans les sous-types de LMA les plus à risque. Il existe un fort intérêt à poursuivre le développement de cette combinaison chez les patients dont la LMA présente des caractéristiques à haut risque susceptibles d'entraîner une résistance au vénétoclax + azacitidine"... Avec l'achèvement de l'étape 3, la prochaine étape est l'étape 4, qui évaluera la triple combinaison AB8939 + vénétoclax + azacitidine.